1974 absolvierte er den B.A. am RiderCollege in New Jersey und studierte dann an der Rutgers University in New Jersey zunächst einige Jahre lang Biologie, absolvierte an der Mason Gross School of Arts der Rutgers University den MFA; danach schrieb er hauptsächlich Theaterstücke. Als seinen ersten Gehversuch auf der Bühne gibt Mastrosimone selber das Stück "A Stone Carver" an. Hier an der Rutgers University fand er auch 1976 eine Bühne für seine ersten Stücke, unter anderem "Buffalos", "And that´s the way it is" und "The Woolgatherer", auf deutsch Tagträumer, für das er 1982 den Los Angeles Drama Critics' Award erhielt.

Was Mastrosimone fraglos beherrscht: aus akuten, beunruhigenden Zeitproblemen fiktive Sozialreportagen zu destillieren - präzis im Dialog, ohne Poetische Stilisierung oder allzuviel literarische Überhöhung. Darüberhinaus gelingt es ihm, die komplizierten Beziehungen zwischen seinen Figuren auszuleuchten, ohne daß er etwas unternimmt, Banalitäten durch melodramatische oder quasiphilosophische Aufschwünge zu kaschieren. Die wechselseitigen, sich wandelnden Abhängigkeiten innerhalb der Täter - Opfer Beziehung werden bis zu letzt in der Schwebe gehalten (Heiko Postma).

Auch als Drehbuchautor wurde Mastrosimone mehrfach ausgezeichnet, unter anderem erhielt er Golden Globe Award für die Miniserie "Sinatra" und eine Emmy-Nominierung für "The Burning Season".

1999 hatte das Stück "Bang, Bang You´re Dead" Premiere, basierend auf einem realen Vorfall an der Thurston High School in Springfield, Oregon, bei dem bei einer Schiesserei zwei Schüler zu Tode kamen und 22 verletzt wurden.